Les canaux sodiques voltage-dépendants sont présents dans la plupart des membranes cellulaires excitables et jouent un. rôle important dans la génération d'actes...
Les canaux sodiques voltage-dépendants sont présents dans la plupart des membranes cellulaires excitables et jouent un rôle important dans la génération de potentiels d'action. Une variété de toxines et de produits chimiques sont connus pour bloquer ou moduler les canaux sodiques et se sont révélés inestimables dans l'étude des caractéristiques physiologiques de ces canaux. Plus particulièrement, la tétrodotoxine (TTX), isolée du poisson-globe, est un bloqueur puissant et sélectif des canaux sodiques. La saxitoxine (STX), une toxine isolée des dinoflagellés, s'est également avérée avoir la même action bloquante que la TTX. Les canaux sodiques présents dans le cerveau, ainsi que ceux trouvés dans les nerfs périphériques et les muscles squelettiques, sont très sensibles au TTX/STX à des concentrations nanomolaires, alors que certains canaux sodiques dans le cœur sont bloqués à des concentrations de l'ordre du micromolaire, et le sodium résistant au TTX canaux dans les neurones du ganglion de la racine dorsale ne sont bloqués qu'à des concentrations proches de 100 mM. Structurellement, les canaux sodiques du cerveau comprennent une sous-unité α de 260 kDa, une sous-unité β1 de 36 kDa et une sous-unité β2 de 33 kDa, formant une structure hétérotrimérique. β3 peut se substituer à β1 et β4 à β2 dans ces complexes de canaux sodiques cérébraux. Les canaux sodiques du muscle squelettique sont constitués d'une sous-unité de type α et d'une sous-unité de type β1, tandis que ceux du cœur et des neurones périphériques sont susceptibles d'être des complexes de α, β et éventuellement d'autres protéines / sous-unités, dans une stoechiométrie inconnue. Une variété de toxines et de produits chimiques qui modulent la fonction des canaux sodiques ont été découverts et nombre d'entre eux sont maintenant utilisés comme outils chimiques pour étudier ces canaux ioniques. Ceux-ci peuvent être classés en plusieurs groupes en fonction des mécanismes de modification de la cinétique de déclenchement des canaux et des sites de liaison. TTX, STX et µ-conotoxines se lient au site 1 du récepteur de la neurotoxine pour bloquer les canaux sodiques. La batrachotoxine, les grayanotoxines, la vératridine et l'aconitine modifient la cinétique et la dépendance à la tension de l'activation du canal sodique et inhibent l'inactivation du canal sodique en se liant au site 2 du récepteur de la neurotoxine. La combinaison des effets de ces toxines provoque une activation persistante des canaux sodiques au potentiel membranaire au repos. Les toxines d'anémone de mer et les toxines α-scorpion bloquent l'inactivation du canal sodique en se liant au site récepteur de la neurotoxine 3. La protéase pronase et les réactifs chimiques N-bromo-acétamide et chloramine-T bloquent également l'inactivation, mais leurs sites d'action exacts sont inconnus. Les toxines α-scorpion modifient négativement la dépendance à la tension de l'activation en se liant au site 4 du récepteur de la neurotoxine. les ciguatoxines se lient au site récepteur de la neurotoxine 5. Les insecticides pyréthroïdes modifient la dépendance au voltage et la cinétique de l'activation et de l'inactivation des canaux sodiques et semblent se lier au site récepteur de la neurotoxine 6. Les neurones des ganglions sensoriels (par exemple, la racine dorsale et les ganglions noueux), en particulier ceux associés avec des fibres afférentes de petit diamètre, expriment des canaux sodiques très résistants au TTX et jouent un rôle important dans les mécanismes nociceptifs. Les efforts de recherche récents se sont concentrés sur le développement d'agents sélectifs pour les canaux sodiques résistants au TTX des ganglions de la racine dorsale, en prévision du fait que ceux-ci pourraient s'avérer être de nouveaux médicaments analgésiques. De nombreux médicaments utilisés en clinique bloquent les canaux sodiques. Les anesthésiques locaux utilisés dans le contrôle de la douleur aiguë, les médicaments antiarythmiques utilisés dans le traitement des arythmies cardiaques et certains antiépileptiques utilisés dans le contrôle des crises se lient tous à un site récepteur anesthésique local commun sur les canaux sodiques. Beaucoup de ces médicaments présentent un bloc dépendant de l'utilisation, une caractéristique
crucial pour leurs effets thérapeutiques, car le blocage des canaux devient plus puissant lors d'un déclenchement rapide dans des conditions arythmiques ou épileptiques.
Le tableau ci-dessous contient les modulateurs acceptés et des informations supplémentaires. Pour une liste de produits supplémentaires, consultez la section "Produits similaires" ci-dessous.
Nomenclaturea
NaV1.1
NaV1.2
NaV1.2a
NaV1.3
NaV1.4
Noms précédents I
II
IIA
III
m1
SNC de source primaire
SNC (néonatal)
SNC (adulte)
SNC (embryonnaire)
Muscle squelettique
Informations structurelles
2009 aa (rat) 2005 aa (rat) 2005 aa (rat) 1951 aa (rat)
1840 aa (rat)
Sous-unités
a, b1-b4
un, b1
Conductance +
+
Sélectivité ionique Na > K > Ca2+
a, b1-b4
a, b1-b4
20-25 PS
20-25 PS
+
+
+
+
a, b1-b4
20-25 PS +
+
Na > K > Ca2+
Na > K > Ca2+
Na > K > Ca2+
Na+ > K+ > Ca2+
Bloqueurs Site récepteur de neurotoxine 1 TTX
10 nM
10 nM
10 nM
10 nM
10 nM
STX
2 nM
2 nM
2 nM
2 nM
2 nM
μ-conotoxine
N / A
N / A
N / A
N / A
Actif
Site récepteur anesthésique local
Anesthésiques locaux (L5647, P9879)b Antiarythmiques de classe I Phénytoïne (D4505) Carbamazépine (C4024) Lamotrigine (L3791)
Modulateurs Neurotoxin Receptor Site 2 (Améliore l'activation et bloque l'inactivation)
Batrachotoxine Grayanotoxine Vératridine (V5754) Aconitine (A8001)
Site récepteur de neurotoxine 3 (inactivation lente)
Toxines α-Scorpion Toxines d'anémone de mer (A7475)
Site récepteur de neurotoxine 4
Toxines β-Scorpion
(Améliore l'activation) Site 5 du récepteur de la neurotoxine (Améliore l'activation et bloque l'inactivation)
Brévétoxines Ciguatoxine Versutoxine
Neurotoxin Receptor Site 6 (Améliore l'activation et bloque l'inactivation)
Insecticides pyréthoïdes
Radioligands
[3H]-Brèvetoxine [ H]-Batrachotoxinine A 20 α-benzoate [3H]-Saxitoxine 3
Expression tissulaire primaire du SNC
SNC
SNC
SNC
Muscle squelettique
Fonction physiologique
Initiation et conduction du potentiel d'action, intégration synaptique
Initiation et conduction du potentiel d'action, intégration synaptique
Initiation et conduction du potentiel d'action, intégration synaptique
Initiation et conduction du potentiel d'action, intégration synaptique
Initiation et conduction du potentiel d'action, intégration synaptique
Pertinence de la maladie
Épilepsie, douleur chronique
Épilepsie
Épilepsie
Épilepsie, douleur chronique
Paralysie périodique, paralysie
Nomenclaturea
NaV1.5
NaV1.6
NaV1.7
NaV1.8
Noms précédents
h1
VI
PN1
Source principale
Cœur
SNC
Sympathique Racine dorsale Racine dorsale et ganglions dorsaux ganglions ganglions racinaires
Informations structurelles
2019 aa (rat) 1976 aa (rat)
1984 aa (rat) 1957 aa (rat) 1765 aa (rat)
Sous-unités
a, b1-b4
un B
Conductance
20-25 PS
Sélectivité ionique
Na+ > K+ > Ca2+
Bloqueurs
un B
Na+ > K+ > Ca2+ Na+ > K+ > Ca2+
PN3/SRS
NaV1.9
un B
SNS2
un B
Na+ > K+ > Na+ > K+ > Ca2+ Ca2+
Site récepteur de neurotoxine 1 TTX
1 μM
10 nM
10 nM
≥ 50 mM
STX
Actif
Actif
Actif
Non connu Non connu
μ-conotoxine
N / A
N / A
N / A
N / A
N / A
Anesthésiques locaux (L5647, P9879)b Antiarythmiques de classe I Phénytoïne (D4505) Carbamazépine (C4024) Lamotrigine (L3791)
N / A
N / A
Neurotoxin Receptor Site 2 (Améliore l'activation et bloque l'inactivation)
Batrachotoxine Grayanotoxine Vératridine (V5754) Aconitine (A8001)
N / A
N / A
Site récepteur de neurotoxine 3 (inactivation lente)
Toxines α-Scorpion Toxines d'anémone de mer (A7475)
N / A
N / A
Toxines β-Scorpion
N / A
N / A
Neurotoxin Receptor Site 5 (Améliore l'activation et bloque l'inactivation)
Brévétoxines Ciguatoxine Versutoxine
N / A
N / A
Neurotoxin Receptor Site 6 (Améliore l'activation et bloque l'inactivation)
Insecticides pyréthoïdes
N / A
N / A
[3H]-Brévétoxine [3H]-Batrachotoxinine A 20 α-benzoate [3H]-Saxitoxine
N / A
N / A
Site récepteur anesthésique local
≥ 50 mM
Modulateurs
Site de récepteur de neurotoxine 4 (Améliorer l'activation)
Radioligands
Expression tissulaire primaire
Cœur
SNC
SNP
DRG
DRG
Fonction physiologique
Initiation et conduction du potentiel d'action
Initiation et conduction du potentiel d'action, intégration synaptique
Initiation et conduction du potentiel d'action
Initiation et conduction du potentiel d'action
Initiation et conduction du potentiel d'action
Maladie Pertinence Arythmie Douleur
Douleur chronique Douleur chronique
La douleur chronique
Notes a) Cette nomenclature, proposée par Goldin et al. in Neuron, 28, 365-368 (2000) a été examiné et accepté par le Comité de Nomenclature de l'IUPHAR. b) Les anesthésiques locaux couramment utilisés comprennent la lidocaïne (L5647), la mexilétine (M2727), le procaïnamide (P9391), la procaïne (P9879), la flécaïnide (F6777) et la tétracaïne (T7508). Typiquement, ces médicaments anesthésiques locaux, antiarythmiques et antiépileptiques ont une affinité similaire pour NaV1.1-1.7 et une affinité réduite pour NaV1.8 et NaV1.9.
Abréviations SNC : Système nerveux central DRG : Ganglion de la racine dorsale SNP : Système nerveux périphérique STX : Saxitoxine TTX : Tétrodotoxine
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Références
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Goldin, A.L., et al., Nomenclature des canaux sodiques voltage-dépendants., Neuron, 28, 365-368 (2000).
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Schaller, K.L., et al., Un nouveau canal sodique abondant exprimé dans les neurones et la glie., J. Neurosci., 15, 3231-3242 (1995).
Tate, S., et al., Deux canaux sodiques contribuent au courant sodique TTX-R dans les neurones sensoriels primaires., Nature Neurosci., 1, 653-655 (1998).
Toledo-Aral, J.J., et al., Identification de PN1, un canal sodique dépendant de la tension prédominant exprimé principalement dans les neurones périphériques., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 1527-1532 (1997).
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Zuliani, V., et al., Bloqueurs des canaux sodiques comme cible thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie : mises à jour récentes., Curr Top Med Chem., 12, 962-970 (2012).
- Voir plus sur : http://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/biology/rbihandbook/ion-channels/sodium-channels.html#sthash.maoOBUdV.dpuf